Kwas zoledronowy hamuje wzrost nowotworów

Oryginalny tytuł:

Zoledronic Acid Inhibits Cancer Growth

Zawartość książki:

Aminobisfosfonian kwasu zoledronowego (ZOL) wzbudził duże zainteresowanie ze względu na jego niezwykłą aktywność przeciwnowotworową, chociaż jego szczegółowy mechanizm działania pozostaje niejasny. Tutaj wykazujemy istnienie jądrowego szlaku stabilizacji GSK3-NFATc2, który promuje wzrost raka in vitro i in vivo i służy jako prawdziwy cel ZOL.

W szczególności kinaza serynowo-treoninowa GSK3 stabilizuje jądrową NFATc2 poprzez fosforylację bogatej w serynę domeny SP2, chroniąc w ten sposób czynnik transkrypcyjny przed proteolizą za pośrednictwem ligazy E3-ubikwityny HDM2. ZOL zakłóca ten szlak stabilizacji NFATc2 poprzez dwa mechanizmy, a mianowicie hamowanie GSK3 i indukcję aktywności HDM2. Po akumulacji jądrowej HDM2 namierza niefosforylowany NFATc2 w celu ubikwitynacji w akceptorowych resztach lizyny K-684/K-897, a tym samym znakuje czynnik do późniejszej degradacji proteasomalnej.

I odwrotnie, wywołana mutagenezą konstytutywna fosforylacja seryny domeny SP2 zapobiega ubikwitynacji NFATc2 za pośrednictwem HDM2 i degradacji przez ZOL. Podsumowując, niniejszy raport wykazuje krytyczną rolę pętli sygnalizacyjnej GSK3-HDM2 w regulacji stabilności białka NFATc2.